AlphaFold está cambiando las reglas del juego de la biología
La Inteligencia artificial (IA) podría ser útil en el descubrimiento de nuevos fármacos. Así lo demuestra la herramienta de IA AlphaFold que han usado investigadores en Reino Unido para identificar cientos de miles de posibles nuevas moléculas psicodélicas que podrían ayudar a desarrollar nuevos fármacos antidepresivos.
Este avance supone un espaldarazo para AlphaFold, desarrollada por DeepMind, que ha cambiado las reglas del juego de la biología. La base de datos pública AlphaFold contiene predicciones de estructuras de casi todas las proteínas conocidas. Las estructuras proteicas de moléculas implicadas en enfermedades se utilizan en la industria farmacéutica para identificar y mejorar medicamentos prometedores. Pero algunos científicos empezaban a dudar de que las predicciones de AlphaFold pudieran sustituir a los modelos experimentales de referencia en la búsqueda de nuevos fármacos.
«AlphaFold es una revolución absoluta. Si tenemos una buena estructura, deberíamos poder utilizarla para diseñar fármacos», afirma Jens Carlsson, químico computacional de la Universidad de Uppsala (Suecia).
Escepticismo ante AlphaFold
Según Brian Shoichet, químico farmacéutico de la Universidad de California en San Francisco, los esfuerzos por aplicar AlphaFold en la búsqueda de nuevos fármacos se han topado con un considerable escepticismo. «Hay mucho bombo y platillo. Siempre que alguien dice ‘tal o cual cosa va a revolucionar el descubrimiento de fármacos’, merece cierto escepticismo».
Shoichet cuenta más de diez estudios que han descubierto que las predicciones de AlphaFold son menos útiles que las estructuras de proteínas obtenidas con métodos experimentales, como la cristalografía de rayos X, cuando se utilizan para identificar posibles fármacos en un método de modelización llamado acoplamiento proteína-ligando.
Este método, habitual en las primeras fases del descubrimiento de fármacos, consiste en modelizar cómo cientos de millones o miles de millones de sustancias químicas interactúan con regiones clave de una proteína diana, con la esperanza de identificar compuestos que alteren la actividad de la proteína. En estudios anteriores se ha observado que, cuando se utilizan estructuras predichas por AlphaFold, los modelos no son capaces de identificar los fármacos que se sabe que se unen a una proteína concreta.
Los investigadores dirigidos por Shoichet y Bryan Roth, biólogo estructural de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, llegaron a una conclusión similar cuando compararon las estructuras AlphaFold de dos proteínas implicadas en afecciones neuropsiquiátricas con fármacos conocidos. Los investigadores se preguntaron si las pequeñas diferencias con las estructuras experimentales podrían hacer que las estructuras predichas pasaran por alto ciertos compuestos que se unen a las proteínas, pero también que fueran capaces de identificar otros diferentes no menos prometedores.
Para probar esta idea, el equipo utilizó estructuras experimentales de las dos proteínas para examinar virtualmente cientos de millones de fármacos potenciales. Una proteína, un receptor que detecta el neurotransmisor serotonina, se determinó previamente mediante criomicroscopía electrónica. La estructura de la otra proteína, denominada receptor σ-2, se había trazado mediante cristalografía de rayos X.
Diferencias entre fármacos
Los investigadores realizaron la misma prueba con modelos de las proteínas extraídos de la base de datos AlphaFold. A continuación, sintetizaron cientos de los compuestos más prometedores identificados con las estructuras predichas y experimentales y midieron su actividad en el laboratorio.
Las pruebas con estructuras predichas y experimentales dieron como resultado fármacos candidatos completamente diferentes. «No había dos moléculas iguales», afirma Shoichet. «Ni siquiera se parecían».
Pero para sorpresa del equipo, las «tasas de acierto» -la proporción de compuestos marcados que realmente alteraban la actividad de la proteína de forma significativa- eran casi idénticas en los dos grupos. Y las estructuras AlphaFold identificaron los fármacos que activaban el receptor de serotonina con mayor potencia. La droga psicodélica LSD actúa en parte por esta vía, y muchos investigadores buscan compuestos no alucinógenos que hagan lo mismo, como posibles antidepresivos. «Es un resultado realmente nuevo», afirma Shoichet.
Una gran apuesta
Shoichet está de acuerdo en que las predicciones de AlphaFold no son de utilidad universal. «Hubo muchos modelos que ni siquiera probamos porque pensamos que eran muy malos», afirma. Pero calcula que en un tercio de los casos, aproximadamente, una estructura AlphaFold podría poner en marcha un proyecto. «En comparación con ir a buscar una nueva estructura, el proyecto puede avanzar un par de años, y eso es mucho», afirma.
Ese es el objetivo de Isomorphic Labs, la spin-off londinense de DeepMind dedicada al descubrimiento de fármacos. El 7 de enero, la empresa anunció acuerdos por un valor mínimo de 82,5 millones de dólares -y de hasta 2.900 millones si se cumplen los objetivos comerciales- para buscar fármacos por encargo de los gigantes farmacéuticos Novartis y Eli Lilly utilizando herramientas de aprendizaje automático como AlphaFold.
La empresa afirma que el trabajo se verá facilitado por una nueva versión de AlphaFold que puede predecir las estructuras de las proteínas cuando están unidas a fármacos y otras moléculas que interactúan. DeepMind aún no ha dicho cuándo -o si- la actualización se pondrá a disposición de los investigadores, como las versiones anteriores de AlphaFold. Sus creadores pondrán pronto a disposición de los investigadores una herramienta competidora llamada RoseTTAFold All-Atom3.
Según los científicos, estas herramientas no sustituirán totalmente a los experimentos, pero no hay que descartar su potencial para ayudar a encontrar nuevos fármacos.